”双刃剑”下的结核阴影-重视免疫抑制治疗的结核筛查

来源:宝创日期:2022-03-24(723)

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结核病现状-不容乐观

结核病仍然是世界最致命的传染病杀手之一。每天有4100多人死于结核病,并有近2.8万人感染这种可预防且可治愈的疾病。自2000年以来,全球防治结核病的努力已经挽救了约6600万人的生命。然而,COVID-19大流行使多年来在终止结核病方面取得的进展出现了倒退。2020年,结核病死亡人数十多年来第一次出现了增加。

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我国是一个结核高负担国家,结核潜伏感染人群逾2.7亿,这些人群没有任何症状,甚至患者自始至终都不知情。特别是近年来随着AIDS、风湿免疫病和恶性肿瘤等人群的增多,其结核发病率明显高于普通人群,约为普通人群的2-16倍。这类患者临床常用的治疗药物:激素、生物制剂,免疫抑制剂等,也会使这些患者发生结核的风险进一步提高,可增加到12-20倍[1-2]。同样,在实体器官移植(SOT)患者中,由于免疫抑制剂的长期使用,使SOT受者结核病患病率升至正常人群的20-74倍,死亡率高达31%,是普通结核病患者总死亡率的10倍[3]

免疫抑制剂长时间使用会逐渐降低患者的免疫能力,潜伏性结核(LTBI)易再活动,病情危重,且进展为活动性结核后易播散,从而增加了结核防控的难度[4]

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免疫抑制治疗-种类及应用科室

免疫抑制剂主要用于降低或抑制对机体各种不良的免疫反应,如器官移植排斥反应和自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等),在风湿免疫科、移植科、消化科、肿瘤科等科室广泛应用(图1)[5]

大多数免疫抑制剂对免疫系统的抑制作用缺乏特异性和选择性,既抑制异常免疫反应,又抑制正常免疫功能( 免疫防御、免疫监视、免疫自稳)。导致身体免疫系统紊乱或功能下降,使其受结核分枝杆菌感染的易感性增加,并发结核病的风险增大。临床常见的免疫抑制剂包括了生物制剂、激素、生物碱等药物(图2)[5]

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图1免疫抑制剂应用的科室

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图2 免疫抑制剂种类

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免疫抑制“双刃剑”-结核风险增加


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风湿免疫科

据吉林大学第一医院的临床数据显示,风湿免疫性疾病患者(风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎等)并发LTBI者占22.2%,明显高于我国的流行病学调查的LTBI感染率(18.8%),并且长期使用激素的风湿类患者LTBI感染率为34.7%显著高于未使用激素的患者(18.6%)。这提示临床医生对需长期大量使用激素的患者进行结核筛查十分必要[6]

肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂是风湿免科常用的免疫抑制剂类药物。《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》指出:患者在接受TNF拮抗剂治疗的过程中应进行严密监测,警惕LTBI的活化以及新发结核感染,用药前必须进行结核筛查,有条件者优先进行IGRA检测;用药后第3、6个月复查,之后每6个月复查1次,直到停药后3个月,有条件者同时监测IGRA[1]

2015美国风湿病学会(ACR)及2018APLAR指南中均指出,类风湿关节炎(RA)开始免疫调节治疗前,应该对患者进行结核菌暴露和感染的筛查,查看有无潜在结核感染;在治疗中,通过每年的结核病检测进行密切监测,图3[7-9]


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图3 RA患者使用生物制剂前的结核筛查

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移植科

结核病是实体器官移植(SOT)术后一种较为少见但后果严重的感染性疾病,SOT受者结核发病率明显高于常人。长期使用免疫抑制剂的SOT受者结核病发生率远高于正常人群。因此提高对 LTBI 供、受者的及时发现、治疗以及预防移植后结核暴露的意识,是预防 SOT 术后结核病和降低发生率、病死率的重要措施。对 SOT 供、受者进行结核病筛查仍推荐采用TST、IGRA,并且联合检测阳性率高,诊断价值大[3]

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肾内科

《中国成人慢性肾脏病合并结核病管理专家共识》指出,慢性肾脏病(CKD)患者常需要使用大剂量肾上腺皮质激素及免疫抑制剂进行治疗,这类药物的免疫抑制作用使得患者感染结核的风险大大增加,是结核病的易患人群,其结核感染率是正常人的6-30倍。CKD一经确诊应认真排查结核感染,排查方法包括但不限于X光、TST和IGRA检查[10]

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肿瘤科

   近些年随着PD-1/PD-L1等免疫抑制剂的获批以及在多瘤种的广泛应用, 免疫治疗过程中HBV、结核等潜伏或慢性感染重新激活的病案相继报道。在法国(结核低患病率国家)接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的癌症患者中,活动性结核的发病率约为1/1000。提示PD-1/PD-L1抑制剂存在导致原有潜伏感染重新激活的潜在风险。对潜在需要进行PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者,建议进行TST、IGRA的结核筛查[11]

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消化科

在一项168例接受手术治疗的克罗恩病(CD)患者中,术后有9人发生肺结核感染,感染率高达18.7%,调查发现患者术前并无结核病史,均接受过较长时间的激素等免疫抑制剂治疗,表明长期的免疫抑制剂治疗会大大提高CD患者术后并发结核感染的风险[12]。专家指南也指出,在消化道类疾病中使用糖皮质激素、抗-TNFs 制剂等免疫抑制剂进行治疗前应单用 IGRAs 或联合 PPD 试验筛查 LTBI,并且IGRA 对于结核病的诊断效力优于 PPD 皮试,有条件情况下推荐首选IGRA[13]

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尤其适合高危人群(免疫抑制治疗前后)中潜伏性结核感染的大范围筛查,及早发现潜伏感染病例,辅助临床鉴别结核感染。尤其适合已广泛接种BCG的中国国情,适应各级医疗单位装备和应用,充分发挥小巧便捷、操作便捷、取样方便、抗干扰强、结果客观、单人份试剂等优势,助力国家实现“十三五”结核病防治规划策略中提出的2035年遏制和终止结核病的流行。

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参考文献:

[1] 佚名. 肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识[J]. 中华风湿病学杂志, 2013.

[2] 石炳毅,王强,于涛.器官移植术后结核病临床诊疗技术规范(2019版)[J].器官移植,2019,10(04):359-363.

[3] 佚名. 中国成人慢性肾脏病合并结核病管理专家共识[J]. 中国血液净化, 2016, 15(011):577-586.

[4] 边赛男, 刘晓清. γ-干扰素释放试验在免疫功能抑制人群中诊断结核分枝杆菌感染的应用[J]. 中华实验和临床感染病杂志:电子版, 2017, 11(2):4.

[5] 韩洋, 费文敏, 李可可,等. 免疫抑制剂的概念和类型[J]. 皮肤科学通报, 2021, 38(4):8.

[6] 王子浔,荣兰香,马淑红,杨姗姗,艾清.风湿免疫性疾病患者行T-SPOT.TB检测筛查潜伏性结核感染的价值[J].中国实验诊断学,2017,21(03):512-514.

[7] Lau CS, Chia F, Dans L, et al. 2018 update of the APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis[J]. Int J Rheum Dis, 2019 Mar, 22(3):357-375.

[8] Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2016 Jan, 68(1):1-25.

[9]  Moro H, Kikuchi T. Mycobacterium Infections in Rheumatoid Arthritis (Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacteriosis) [J]. Lung Disease Associated with Rheumatoid Arthritis, 2018:165-174.

[10] 佚名. 中国成人慢性肾脏病合并结核病管理专家共识[J]. 中国血液净化, 2016, 15(011):577-586.

[11] 陆旻雅, 张丽, 李玥,等. 免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议.

[12] 苏化,张伟,曹磊,朱维铭.肠内营养在克罗恩病术后并发结核感染治疗中的应用[J].肠外与肠内营养,2013,20(06):328-331.

[13] 杨红, 冉志华, 刘玉兰,等. 炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见[J]. 中国实用内科杂志, 2017, 37(4):14.

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