世界甲状腺日|BRAF基因检测,甲状腺癌诊疗的“最佳拍档”

来源:宝创日期:2022-06-01(2784)

 

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Part
01

世界甲状腺日

2022年5月25日是十四个“世界甲状腺日”,每年5月25日所在周为国际甲状腺知识宣传周”,今年宣传周的中国主题是“呵护甲状腺,关爱女性健康”。旨在积极倡导每个人做自己健康的第一责任人,正确认识甲状腺疾病,积极防控甲状腺疾病,降低甲状腺疾病,尤其是甲状腺癌的发病率。

近年来,甲状腺疾病明显增多,据调查显示,全球有3亿以上人患有甲状腺疾病,其中女性患者是男性的8倍,40岁以上女性患病率达10%以上。甲状腺疾病之所以“重女轻男”,这个与女性的生理以及内分泌因素,还有女性所处的环境,心态以及饮食等都有关系。

  在中华医学会内分泌学会最近完成的针对31个省市自治区的TIDE项目调查结果显示,甲亢的患病率因为碘盐的添加已下降到1.22%,但甲减的患病率是13.95%,最高的是甲状腺结节20.43%。

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甲状腺结节
Thyroid nodule
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  甲状腺结节是甲状腺组织内因为炎症、增生等原因出现的肿物,患病率高达20.43%。尤其在女性中较为多见。一般检查出来的结节多为良性,常见原因往往是环境污染、辐射线、内分泌紊乱、劳累负荷过重等因素。

  甲状腺结节中有5%-10%是恶性的,也就是甲状腺癌。

  甲状腺癌占全身恶性肿瘤的1%,是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,在过去的30年里,因为超声引导细胞穿刺细胞学和BRAF等基因检测的开展,甲状腺癌检出率提高了近3倍。







             Part02 甲状腺肿瘤
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  说起肿瘤很多人并不陌生。在2022年2月,国家癌症中心发布了最新一期中国恶性肿瘤统计数据。数据表示约平均每分钟就有7.7人被确诊为癌症,每分钟4.5人因癌症死亡。但对于甲状腺肿瘤却了解甚少,大多的认识都还停留在体检查出的甲状腺结节上。事实上,甲状腺恶性肿瘤却是位居肿瘤发病前列的恶性疾病之一。
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  在2022年2月国家癌症中心发布的全国癌症统计数据里,与甲状腺恶性肿瘤有关的数据如下:

1、全国各地区恶性肿瘤发病前十位中,甲状腺癌排第7位。

2、全国分性别恶性肿瘤发病前十位中,甲状腺癌男女比为1:4,女性发病第三位。

3、按年龄段发病显示,青少年、中老年甲状腺癌更高发。

 
       
 
              Part 3 发病率增长最快
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  《临床医师肿瘤杂志》最新数据显示:甲状腺癌是肿瘤中增长最快的一种恶性肿瘤。甲状腺癌分为分化型甲状腺癌( DTC)、髓样甲状腺癌( MTC)和未分化甲状腺癌(ATC)。DTC临床上最常见,约占90%,预后一般较好。
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  甲状腺癌在2000年时还尚未进入女性高发肿瘤前十,2008年是女性高发肿瘤的第六位,2022年已是超过宫颈癌和子宫癌位居女性高发肿瘤第3位。


Part 04
甲状腺基因突变检测
  随着发病人数的增长、针对甲状腺癌的检测与诊治手段更是不断进步,现在可以用影像学检查和细针穿刺活检(FNAB)后的病理检测用于诊断,然后选择外科手术治疗、放射性碘131治疗和或内分泌治疗对甲状腺癌进行治疗,但从术前的确诊,术中的手术方式选择以及术后的治疗预后,分子检测都占据着重要的作用。其中,BRAF是甲状腺癌最常见的分子遗传学改变。
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Part 05
BRAF的信号通路

BRAF基因位于7q34染色体上基因编码蛋白,是MAPK信号传导通路:

RAS→RAF→MEK→ERK中的重要激酶BRAF激酶的持续活化,导致MEK(细胞外信号调节激酶)持续磷酸化,MAPK信号传导通路持续活化,导致其编码的缬氨酸变为谷氨酸,即BRAF V600E突变。

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BRAF
突变机制

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  BRAF基因突变后持续激活,提高BRAF活性约500倍,使其能够不依赖于上游RAS激酶的单体,导致ERK持续激活。持续激活的ERK蛋白不断地激活下游的各种蛋白,启动下游的各种基因的转录,导致了细胞的无限增殖和分裂。

  目前发现的与人类肿瘤相关的BRAF基因突变约30种,BRAF V600E (T1799A点突变)约占80%,最为常见,高发于甲状腺癌和恶性黑色素瘤,也见于结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌。

Part
06
BRAFV600E突变的临床意义


 
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1、提高检测恶性病变敏感性

判断结节良性还是恶性

众所周知,甲状腺结节的细针穿刺细胞学检查(FNA)是当今评估甲状腺结节最可靠的手段,具有创伤小,准确率高等优点。

然而,仍有20%-30%的甲状腺结节患者无法通过FNA明确诊断。对于细胞学未能明确诊断的标本, BRAFV600E突变能够提高FNAB检测恶性病变的敏感性,提高FNAB对甲状腺癌28%的灵敏度

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2、恶性风险评估及临床处理推荐

 突变甲状腺结节恶性风险达到99.8%,研究显示,BethesdaⅠ类和Ⅲ类结节中BRAF突变的病例占15%-39%,BRAF突变假阳性非常低, 因此,FNA细胞标本伴BRAF突变可以高度怀疑恶性结节。

  而且,在《甲状腺诊疗指南》的恶性风险管理推荐上,对“意义不明”“可疑”等分级推荐分子检测进一步对结节进行评估。

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3、手术方式选择
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  在《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》,对确诊的低危小甲状腺乳头状癌(PTMC)可以密切监测,但若存在BRAF等基因突变时,虽符合低危PTMC的标准,也应选择手术治疗。

  外科手术是治疗甲状腺癌的主要方式。根据2015版ATA指南,DTC需要行甲状腺腺叶切除,但是如果术前已明确存在BRAF突变,手术应联合淋巴结清扫或甲状腺全切除术。

  在《甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版)》指出,腺叶切除及患侧中央区淋巴结清扫是DTC的基本治疗方式。是否需要扩大手术范围,可结合基因变异判断肿瘤复发危险度,制定个体化手术方案;  

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       90%的甲状腺癌可以通过手术治疗,患者的5年生存率可以达到较高水平。
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4、参与碘131治疗前评估

  碘131治疗是甲状腺癌术后重要的辅助治疗手段,可减少复发和延长生存期。DTC的复发率最高可达30%,但其死亡率仅约0.4/10万。因此,对DTC患者的术后评估更应侧重于其复发风险。 

 《2009年ATA指南》将DTC复发危险度分为低危、中危、高危,对临床决策具有重要的指导意义。

  中国2014版《131I治疗甲状腺癌指南》在此基础上,将BRAF基因突变纳入中危分层,并在高危分层中对碘131治疗前刺激性甲状腺球蛋白可疑升高作了进一步界定。

1、中危组(复发率5-40%):复发当1-4cm的局限于甲状腺内的甲状腺乳头状癌(PTC),同时伴BRAFV600E突变时;

2、高危组(复发率>40%):PTC伴BRAFV600E基因与TERT基因同时突变时;

Part
07
BRAF突变的靶向药物治疗
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  有研究显示,远处转移病灶的摄碘特征与其预后密切相关,摄碘的患者10年生存率可达56%,而不摄碘患者10年生存率不足10%,这部分碘难治性DTC(RAIR-DTC)的早期诊断及后续治疗已成为目前甲状腺癌领域的难点和热点。

  BRAF突变的肺转移DTC患者肺转移病灶的不摄碘率达84.2%,而BRAF野生组仅为5.6%,这为RAIR-DTC的预判断及早期诊断提供了预测信息,有可能为该类患者避免不必要的131I治疗及尽早开始更为有效的治疗争取时间。

  靶向药物治疗是RAIR-DTC的一种新型治疗方式,显示出较高的疾病控制率和可控的安全性,具有一定的应用前景。甲状腺癌晚期、局部复发或转移,都将导致甲状腺癌患者的生存率明显下降,所以靶向药物治疗是甲状腺癌患者的一个重要治疗方式。

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Part 08
影响预后

  《甲状腺癌诊疗规范(2018年版)》指示:若甲状腺癌术后检测到BRAFV600E基因突变,提示该肿瘤相比于BRAF没有突变的肿瘤具有更高的复发转移率。这类患者需要适当缩短随访的间隔期。

  因此,BRAF基因突变的检测对甲状腺癌的诊断、治疗和判断预后都有重要的意义。

  BRAF V600E基因突变对于甲状腺癌是一种重要的诊断标记物和治疗靶点,可以指导医师选择最佳的治疗方案,也可以作为一个潜在的预后因子为甲状腺癌的随访方案制定提供重要的依据。

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25/5 世界甲状腺日

世界甲状腺宣传周

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宝创生物产品介绍

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